Dorosły już Peter funkcjonuje w całkowitej izolacji, po tym jak dobrowolnie usunął siebie ze wspomnień wszystkich bliskich mu osób. Jako zapomniany przez miasto, anonimowy obrońca Nowego Jorku, bez reszty poświęca się walce z przestępczością.
Kiedy ciężar tej samotnej krucjaty i nieustanna presja zaczynają go przytłaczać, jego organizm ulega szokującej przemianie, która stawia pod znakiem zapytania jego dalsze przetrwanie. Na domiar złego, w mieście pojawia się nowa, mroczna seria zbrodni. Prowadzi ona do nieuniknionej konfrontacji z niewyobrażalnie potężnym i niebezpiecznym wrogiem, z jakim Spider-Man nie miał jeszcze do czynienia.